Pendant plus d’un siècle, la maladie d’Alzheimer a été pensée comme une trajectoire à sens unique : une fois les symptômes installés, on peut ralentir, parfois soulager, mais on ne “revient pas en arrière”. Une étude publiée le 22 décembre 2025 dans Cell Reports Medicine vient bousculer cette idée — au moins chez l’animal — en décrivant une récupération cognitive complète chez des souris présentant une forme avancée de maladie, après un traitement pharmacologique ciblant un mécanisme métabolique central : l’équilibre du NAD⁺ dans le cerveau.

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L’article, signé notamment par Andrew A. Pieper et ses collègues, s’attaque à un point souvent sous-estimé dans le grand public : Alzheimer n’est pas seulement une histoire de plaques amyloïdes et de protéine tau. C’est aussi une crise progressive de la “résilience” du cerveau face au stress cellulaire, à l’inflammation, aux dommages de l’ADN, aux atteintes vasculaires et aux dysfonctionnements mitochondriaux. Or cette résilience dépend fortement d’une petite molécule omniprésente dans nos cellules, le NAD⁺ (nicotinamide adénine dinucléotide), indispensable à la production d’énergie et à de nombreuses réactions de réparation.

Ce que les chercheurs ont fait, concrètement

Les auteurs ont travaillé sur deux modèles de souris utilisés pour mimer des mécanismes clés d’Alzheimer : un modèle “amyloïde” (5xFAD), connu pour développer dépôts amyloïdes, altérations synaptiques, neuroinflammation et troubles de la mémoire, et un modèle “tau” (PS19), centré sur l’accumulation pathologique de tau. Dans les deux cas, ils ont administré un composé expérimental, P7C3-A20, décrit comme un agent neuroprotecteur capable de restaurer une homéostasie physiologique du NAD⁺ (sans chercher à le pousser à des niveaux “supraphysiologiques”).

L’élément frappant est le moment du traitement. Dans le modèle 5xFAD, l’équipe ne se limite pas à prévenir : elle traite des souris déjà symptomatiques, à un stade avancé, sur une longue période. Résultat : les performances reviennent au niveau attendu, avec une normalisation d’indicateurs fonctionnels liés à la mémoire et à l’apprentissage dans des tests standardisés chez la souris.

Une “récupération” qui ne se limite pas à la mémoire

L’étude ne se contente pas de dire “elles vont mieux”. Elle décrit une amélioration coordonnée de plusieurs marqueurs qui, chez l’animal, sont associés à la progression de la maladie : baisse de la phosphorylation de tau dans le modèle amyloïde avancé, réduction de marqueurs de stress oxydatif, diminution de dommages de l’ADN, atténuation de la neuroinflammation, restauration de paramètres liés à la plasticité synaptique et à la neurogenèse hippocampique. Les auteurs rapportent aussi une amélioration d’indices de détérioration de la barrière hémato-encéphalique (un verrou vasculaire majeur du cerveau, qui tend à se fragiliser précocement dans Alzheimer).

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Autre point intéressant : dans le modèle 5xFAD avancé, ils observent une baisse d’un biomarqueur plasmatique utilisé en clinique, le p-tau217, après traitement. C’est important, parce que cela relie l’amélioration “dans le cerveau” à un signal potentiellement mesurable dans le sang — même si, à ce stade, on parle toujours de souris.

Pourquoi le NAD⁺ est au cœur de l’histoire

Le fil conducteur proposé par les auteurs est le suivant : plus la maladie est sévère, plus l’homéostasie NAD⁺/NADH est perturbée. Ils retrouvent cette association chez la souris… et la décrivent aussi dans des échantillons de cerveaux humains analysés après décès, où la perturbation du ratio NAD⁺/NADH est corrélée à plusieurs marqueurs de gravité (tau, stress oxydatif, astrogliose, altérations vasculaires, etc.). Ils soulignent également un groupe particulier de personnes décédées sans démence mais avec des lésions neuropathologiques compatibles avec Alzheimer (souvent appelé NDAN), dont les profils d’expression de gènes seraient plus compatibles avec une préservation de cette “résilience NAD⁺”.

L’idée est séduisante : si certains cerveaux tolèrent des lésions sans basculer dans les symptômes, c’est peut-être qu’ils conservent plus longtemps des mécanismes de défense métabolique et vasculaire. Ici, la restauration de l’équilibre du NAD⁺ serait une façon de “redonner du carburant” aux voies de réparation, de protection et de maintien des synapses.

Ce que ça change pour les patients

Cette étude ouvre une fenêtre d’optimisme, mais elle ne doit pas être surinterprétée. D’abord parce qu’un résultat spectaculaire chez la souris ne garantit pas une efficacité chez l’humain : les modèles animaux capturent certains mécanismes d’Alzheimer, pas toute la complexité de la maladie sporadique, de l’âge, des comorbidités, de la diversité génétique et des trajectoires cliniques. Les auteurs le reconnaissent dans leurs limites.

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Ensuite, parce que P7C3-A20 n’est pas un traitement disponible : c’est un composé de recherche, et l’article mentionne des intérêts et brevets liés à cette famille de molécules, un point classique en recherche translationnelle, mais à garder en tête au moment d’évaluer la communication autour de “réversibilité”.

Enfin, il serait dangereux d’en déduire que l’on peut “traiter Alzheimer” en auto-médication avec des boosters de NAD⁺ vendus comme compléments. Le papier insiste précisément sur la différence entre restaurer une homéostasie physiologique et pousser artificiellement le NAD⁺ à des niveaux élevés. En santé, toute stratégie de supplémentation, surtout chez des personnes âgées ou polymédiquées, doit être discutée avec un médecin.

Une piste qui déplace le regard: du “coupable unique” vers la résilience

L’enseignement principal, au fond, est peut-être moins “on a trouvé la molécule miracle” que “Alzheimer pourrait rester modulable, même tardivement, si l’on restaure certaines fonctions de base du cerveau”. Après des décennies dominées par l’axe amyloïde, cette approche remet au centre des mécanismes transversaux : énergie cellulaire, protection vasculaire, inflammation, stress oxydatif, plasticité synaptique. Et elle propose des “nœuds” biologiques observés à la fois chez la souris et dans des données humaines, qui pourraient guider de futurs traitements combinés.

Reste la prochaine marche : des essais cliniques rigoureux, avec des critères pertinents, des biomarqueurs, et surtout une vérification de la tolérance et de la sécurité sur le long terme. L’étude, elle, fournit un “proof of principle” : dans certaines conditions expérimentales, une récupération fonctionnelle est possible dans des modèles avancés. Ce n’est pas une promesse pour 2026, mais c’est un signal scientifique qui mérite d’être suivi de près.

Cet article s’appuie sur une étude publiée dans une revue internationale évaluée par des pairs.

Source 

Chaubey K., Vázquez-Rosa E., Tripathi S.J. et al. (2025). Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain. Cell Reports Medicine, publication en accès libre, 22 décembre 2025.
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)02535-0